Synthese, biologische Untersuchunge und Fluoreszenzmarkierung neuartiger Analoga des Antibiotikums (+)-CC-1065 und der Duocarmycine für eine selektive Krebstherapie (Tienda española)

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Descripcion

Die Behandlung maligner Tumoren mit den derzeit zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika ist im Allgemeinen mit starken Nebenwirkungen verbunden, da die Selektivität klassischer Zytostatika hauptsächlich auf dem Unterschied der Proliferationsraten maligner und normaler Zellen beruht. Dieser ist jedoch insbesondere bei Zellen des hämatopoetischen Systems, des Intestinaltraktes und der Haarfollikel nur gering. Daher müssen Konzepte entwickelt werden, die basierend auf den genotypischen und phänotypischen Unterschieden von malignen und normalen Zellen eine gezielte Zerstörung der malignen Zellen ohne Beeinträchtigung der Normalzellpopulation ermöglichen. Die Grundlage des von L. F. Tietze verfolgten Ansatzes für eine selektive Krebsbehandlung ist die „Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy“ (ADEPT), bei der im therapeutischen Bereich untoxische Verbindungen (Prodrugs) gezielt im Krebsgewebe enzymatisch in hochtoxische Zytostatika überführt werden. Bei diesem binären Ansatz wird die Selektivität durch die Verwendung monoklonaler Antikörper erreicht, die an tumorassoziierte Antigene binden und die kovalent mit dem entsprechenden Enzym verknüpft sind. Als Leitstrukturen für die in den letzten Jahren im Arbeitskreis Tietze untersuchten Verbindungen dienten die zytotoxischen Naturstoffe ()-CC-1065 und ()-Duocarmycin SA, die beide als pharmakophore Gruppe ein Spirocyclopropylcyclohexadienon-System aufweisen und innerhalb der Zytostatika zur Gruppe der DNA-Alkylantien zählen. Bei den von diesen Naturstoffen abgeleiteten Prodrugs handelt es sich um sogenannte seco-Verbindungen, deren phenolische Hydroxylgruppe als Galactosid geschützt ist, so dass eine Spirocyclisierung unter Ausbildung der pharmakophoren Gruppe nicht erfolgen kann. Prodrugs dieser Art lassen sich jedoch durch enzymatische Umsetzung in die entsprechenden seco-Drugs überführen, die dann in situ zum aktiven Toxin cyclisieren.
Diese Dissertation beschreibt die Synthese und biologische Untersuchung von zehn neuartigen glykosidischen Prodrugs sowie der entsprechenden seco-Drugs. Die Wasserlöslichkeit aller Verbindungen konnte durch Einführung DNA-bindender Indolcarbonsäure-Einheiten mit tertiärer Aminofunktionalität und der dadurch gegebenen Möglichkeit zur Salzbildung verbessert werden. Mit der Synthese der diasteromerenreinen glykosidischen Prodrugs ()-33a mit DMAI-Seitenkette sowie ()-33b mit DMMI-Seitenkette stehen zwei Prodrugs zur Verfügung, die nicht nur die für eine erfolgreiche Anwendung im Rahmen des ADEPT-Konzeptes aufgestellten Kriterien (QIC50 >1000, IC50 < 10nM) erfüllen, sondern aufgrund ihrer exzellenten QIC50-Werte von 4800 bzw. 4300, der verbesserten Wasserlöslichkeit und der einfachen synthetischen Zugänglichkeit alle bisher im Arbeitskreis Tietze und von anderen hergestellten Prodrugs dieser Art übertreffen.
Des Weiteren gelang die Entwicklung eines allgemeinen Weges zur Synthese fluoreszenzmarkierter Prodrugs sowie die Herstellung des fluoreszenzmarkierten Prodrugs 131 mit DMAI-Seitenkette. Hierdurch werden künftig Untersuchungen mittels bildgebender Verfahren ermöglicht, die dem eingehenden Verständnis der Wirkungsweise dieser Prodrugs dienen sollen.