Studien zur Totalsynthese der Sorangicine (Tienda española)

Previo

Indice, Datei (110 KB)
Lectura de prueba, Datei (200 KB)

Diese Arbeit beschreibt die Studien zur Totalsynthese der C-1 – C-16-Fragments III der neuartigen Makrolid-Antibiotika Sorangicine. Retrosynthetisch betrachtet könnte das Fragment C-1 – C-16 zuerst in das Dihydropyranderivat (Fragment A) und in die Säureseitenkette C-1 – C-8 (Fragment B) gespalten werden. Fragment A (66) konnte ausgehend von L-Glucose über eine Linearsequenz von 12 Stufen in einer Gesamtausbeute von 26% hergestellt werden. Die erforderlichen Konfigurationen für C-9 und C-10 sind in L-Glucose schon vorhanden. Die Einführung des Chiralitätszentrum am C-13-Kohlenstoffatom gelingt hochdiastereoselektiv über die Carbo-Ferrier-Umlagerung des Glucals 44 mit ATMS. Die Schützung der beiden Alkohole als TBS-Ether und anschließender oxidativer Spaltung der terminalen Doppelbindung führt zum Aldehyd 61. Er wird als Acetal geschützt, und der primäre Alkohol selektiv entschützt. Die folgende Oxidation, Grignard Addition mit MeMgBr und nochmalige Oxidation liefert das Keton 66, das auf diesem Wege diastereo- und enantiomerenrein aufgebaut wurde. Als Ausgangsverbindung für die Synthese der Säureseitenkette (Fragment B) dient die kommerziell erhältliche 6-Heptensäure 71. Die korrekte Konfiguration am Stereozentrum C-6 wird nach der „Evans Methode“ durch stereoselektive Methylierung des Oxazolidonderivats 73 mit einem Enantiomerenüberschuss von über 99% etabliert. Eine LAH-Reduktion des Esters liefert den Alkohol 76. Zuerst wurde versucht, die beiden Fragmente über eine Wittig- bzw. Horner-Wadsworth Emmons Reaktion aufzubauen. Die dazu benötigten Phosphoniumsalze 78 a und b oder das Phosphonat 79 konnten in wenigen Schritten aus dem Alkohol 76 hergestellt werden. Das Keton 66 erwies sich gegenüber dem Phosphonium-Ylid aus 78 und dem nichtstabilisierten Phosphonat 79 zu reaktionsträge, so dass für den Aufbau des Fragments III ein anderer Weg eingeschlagen werden musste. Bei dem Versuch das Fragment III über Julia-Olefinierung herzustellen, konnte nur das Z-Diastereomer isoliert werden. Insgesamt konnte es mit der gelungenen Synthese der Intermediaten 65, 66(A) und 76 ein weiterer Schritt auf dem Weg zur Totalsynthese der Sorangicine abgeschlossen werden. Die erhaltene Schlüsselintermediate zusammen mit den schon vorhandenen Fragmenten I und II stellen vielversprechende Kupplungspartner für die zukunftigen Experimente für die Totalsynthese der Sorangicine dar.