Polyelektrolytkomplexe aus schwer löslichen Arzneistoffen und basischen Polymeren zur gezielten Arzneistofffreisetzung

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Die Erhöhung der peroralen Bioverfügbarkeit schwer löslicher Arzneistoffe ist eine der
größten pharmazeutisch-technologischen Herausforderungen der Gegenwart. Ziel der
Arbeit war die Verarbeitung von schwer löslichen, sauren Arzneistoffen mit
pharmazeutisch genutzten, basischen Polymeren zu Wirkstoff-Polymer-Assoziaten
(Polyelektrolytkomplexen), deren physikochemische Charakterisierung und
Untersuchungen zur gezielten Wirkstofffreisetzung aus diesen Komplexen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Polyelektrolytkomplexe mit Hilfe von
Schmelzextrusionsverfahren hergestellt. Am Beispiel des Modellarzneistoffes Naproxen
und einem basischen Polymethacrylat (EUDRAGIT® E PO) wurde im Kleinstmaßstab
(Dynamische Differenzleistungskalorimetrie, Heiztischmikroskopie, Gordon-Taylor-
Gleichung) die Möglichkeit einer intermolekularen Säure-Base-Reaktion in der Schmelze
überprüft. Das Herstellungsverfahren wurde erfolgreich mit unterschiedlichen Arzneistoff-
Polymer-Verhältnissen auf einen Zweischneckenextruder mit einem Durchsatz von bis
zu 1,4 kg pro Stunde übertragen.
Mittels Thermoanalyse und Röntgenstrukturanalyse wurde die Bildung eines
einphasigen amorphen Systems aus Naproxen und EUDRAGIT® E PO bestätigt. Eine
Säure-Base-Interaktion während des Herstellungsprozesses wurde über
spektroskopische Verfahren nachgewiesen. Die Ausbildung der Interaktion wurde
erstmalig mittels FT-IR- und Raman-Spektroskopie „in-situ“ beobachtet. Elektrostatische
Wechselwirkungen zwischen den entgegengesetzt geladenen Molekülen führten zu
stabilen amorphen Systemen trotz niedriger Glasübergangstemperatur (~35°C) und trotz
hoher Rekristallisationstendenz des Wirkstoffs. Die physikalische Stabilität der
hergestellten Extrudate wurde durch Lagerungsversuche gemäß den ICH-Richtlinien bei
Intermediär- und Langzeitbedingungen bestätigt.
Das Freisetzungsverhalten der Polyelektrolytkomplexe konnte in demineralisiertem
Wasser durch die Zugabe von pH-neutralen Elektrolyten gezielt beeinflusst werden.
Ausgelöst durch den Elektrolyt-Stimulus kam es zu einem „Burst“-Effekt. Der
Freisetzungsverlauf näherte sich dem Profil der gut löslichen Salzform des Naproxens
an. Der Effekt war dabei sowohl von der Art als auch von der Konzentration des
eingesetzten Elektrolyten abhängig. Die Intensität des Effektes nahm mit steigendem
Anionen-Radius des Elektrolyten ab.
Tabletten mit einer Beladung von 98,5% Polyelektrolytkomplex konnten entwickelt und
hergestellt werden. Durch die Ionen im Phosphatpuffer pH 6,8 Ph. Eur. wurde der
Arzneistoff über 24 Stunden verzögert freigesetzt. Eine Freisetzungskinetik 0. Ordnung
konnte durch Oberflächenerosion der Tabletten erreicht werden. Durch Einsatz
zerfallsbeschleunigender Hilfsstoffe wurden Zweischichttabletten entwickelt, die mit einer
schnellfreisetzenden und einer retardierenden Seite ein biphasisches
Freisetzungsverhalten zeigten.
Das grundlegende Konzept, durch eine in der Schmelze stattfindende Säure-Base-
Reaktion einen Polyelektrolytkomplex herzustellen, der bei Elektrolytzugabe den
Wirkstoff gezielt freigibt, wurde in der vorliegenden Arbeit für weitere Arzneistoffe und ein
Polymer bestätigt.
Im Rahmen der Arbeit wurde ein neuer Ansatz zur Verarbeitung schwer löslicher, saurer
Arzneistoffe entwickelt und vorgestellt. Dieser erlaubt es, die Löslichkeit und
Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen Wirkstoffen zu erhöhen.
Stabilitätsnachteile der Salzformen von Arzneistoffen entfallen durch die Bildung des
Polyelektrolytkomplexes. Unterschiedlich modifizierte in-vitro-Freisetzungsprofile
konnten durch die Zugabe von Elektrolyten und Puffermedien erreicht werden. Somit
lassen sich mehrschichtige Tabletten mit maßgeschneiderten Freisetzungseigenschaften
herstellen.