Cookies helfen uns bei der Bereitstellung unserer Dienste. Durch die Nutzung unserer Dienste erklären Sie sich damit einverstanden, dass wir Cookies setzen.

Cuvillier Verlag

30 Jahre Kompetenz im wissenschaftlichen Publizieren
Internationaler Fachverlag für Wissenschaft und Wirtschaft

Cuvillier Verlag

De En Es
Positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Genexpression durch Insulin und Glucagon in primären Rattenhepatozyten

Printausgabe
EUR 23,00 EUR 21,85

E-Book
EUR 0,00

Positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Genexpression durch Insulin und Glucagon in primären Rattenhepatozyten

Malgorzata Maria Jakubowska (Autor)

Vorschau

Inhaltsverzeichnis, Datei (39 KB)
Inhaltsverzeichnis, Datei (90 KB)
Leseprobe, Datei (64 KB)
Leseprobe, Datei (140 KB)

ISBN-13 (Printausgabe) 3865372600
ISBN-13 (Printausgabe) 9783865372604
ISBN-13 (E-Book) 9783736912601
Sprache Deutsch
Seitenanzahl 162
Auflage 1 Aufl.
Band 0
Erscheinungsort Göttingen
Promotionsort Göttingen
Erscheinungsdatum 18.11.2004
Allgemeine Einordnung Dissertation
Fachbereiche Humanmedizin
Beschreibung

Serinproteaseinhibitoren, wie der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sind an vielen wichtigen biologischen Prozessen, wie Blutgerinnung, Fibrinolyse oder Umbauprozessen der Extrazellularmatrix, regulatorisch beteiligt. Eine besondere Rolle spielt PAI-1 bei der Regulation der endogenen Fibrinolyse, indem es die Aktivität der Plasminogenaktivatoren t-PA und u-PA hemmt. Erhöhte PAI-1-Konzentrationen sind mit thromboembolischen, kardio- und cerebrovaskulären Erkrankungen assoziiert. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Hyperinsulinämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II, insbesondere bei Adipositas und arterieller Hypertonie, zu erhöhten PAI-1-Konzentrationen im Blut führte. Ferner induzierte Insulin die PAI-1-Expression in vitro in unterschiedlichen Zelltypen wie primär kultivierten humanen Hepatozyten, der humanen Hepatomzellreihe HepG2 oder arteriellen Endothel- und glatten Muskelzellen der Gefäße.

In der vorliegenden Arbeit sollte überprüft werden, ob Insulin in primären Rattenhepatozyten die PAI-1-Genexpression über den PI3K/PKB-Signalweg induziert. Da Glucagon der klassische Insulinantagonist ist, sollte untersucht werden, ob Glucagon die PAI-1-Genexpression in primären Rattenhepatozyten supprimiert und ob der mögliche Glucagoneffekt auf die PAI-1-Genregulation über den cAMP/PKA-Signaltransduktionsweg vermittelt wird. Mittels Transfektion von Ratten-PAI-1-Promotor-Luc-Genkonstrukten sollten ebenfalls mögliche Insulin- oder Glucagon-responsive PAI-1-Genelemente identifiziert werden.

In primär kultivierten Rattenhepatozyten konnte eine positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)-Genexpression durch Insulin und Glucagon nachgewiesen werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Glucagon-abhängige Induktion der PAI-1-Genexpression über den second messenger cAMP vermittelt wird.

In Transfektionsversuchen mit PAI-1-Genkonstrukten, konnte erstmals gezeigt werden, dass an der Insulin- und Glucagon-vermittelten PAI-1-Induktion die zwei Hypoxie-responsiven Elemente (HRE-1 und -2) des PAI-1-Promotors unabhängig vom pO2 beteiligt sind.

Ferner konnte gezeigt werden, dass wahrscheinlich sowohl an der Insulin- als auch Hypoxie-abhängigen Induktion der PAI-1-Genexpression der PI3K/PKB-Signalweg über die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1, beteiligt ist. Dagegen konnte für cAMP keine Beteiligung an der Hypoxie-abhängigen Expressionsinduktion von PAI-1 nachgewiesen werden.

Aufgrund der hier vorliegenden Ergebnisse ist das Vorhandensein weiterer PAI-1-Promotorelemente in enger Nachbarschaft zu den zwei HRE, die eine cAMP-abhängige Induktion der PAI-1-Expression vermitteln, denkbar. Ebenso können bei der hier nachgewiesenen Induktion der PAI-1-Expression durch Glucagon und cAMP die neueren Untersuchungen zu weiteren möglichen Aktivierungswegen der PI3K/PKB- und MAP-Kinase-Kaskade über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und cAMP von besonderer Bedeutung sein. An der Glucagon-abhängigen PAI-1-Induktion scheint auch die PKA, als klassisches Zielprotein des cAMP, beteiligt zu sein.