Kindgerechte, niedrigdosierte Zubereitungen mit Enalaprilmaleat

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Primäres Ziel der Arbeit war die Entwicklung einer kindgerechten Zubereitung mit einem in der Pädiatrie dringend benötigten Arzneistoff.

Ausgehend von den Ergebnissen der Rezepturarzneimittelstudie 2006 konnte gezeigt werden, dass auch 5 Jahre nach Inkrafttreten der EU-Verordnung speziell im Bereich der Herz-Kreislauf-Medikamente kindgerechte Darreichungsformen für dringend benötigte Arzneistoffe fehlen. Mit Enalaprilmaleat (EM) wurde ein Vertreter aus der Gruppe der ACE-Hemmer gewählt, der trotz häufigen Einsatzes in der Pädiatrie und umfangreicher klinischer Studienlage nicht in kindgerechter Darreichungsform verfügbar ist. Mit diesem, in der Pädiatrie in sehr niedrigen Dosierungen benötigten Wirkstoff, wurden zunächst flüssige Zubereitungen hergestellt und charakterisiert. Sie boten eine wesentlich höhere Dosierungsgenauigkeit als durch Halbieren von Tabletten erreicht wurde und ermöglichten zugleich eine flexible Dosierung. Ergänzend zu publizierten Daten zur Stabilität von EM-Rezepturzubereitungen aus Fertigarzneimitteln konnten die Laufzeiten von EM-Lösungen mit pH-Werten zwischen 3,5 und 5 ermittelt werden. Mit Laufzeiten von 5 bis 6 Monaten bei stabilitätsbegünstigendem, niedrigem pH-Wert waren flüssige Zubereitungen zwar für die Verwendung als Rezeptur-, aber nicht als Fertigarzneimittel geeignet.

Im Rahmen dieser Arbeit sollte weiterhin untersucht werden, ob die kürzlich eingeführte neue Plattformtechnologie der orodispersiblen Mini-Tablette (ODMT) auf eine einzeldosierte EM-Zubereitung mit niedriger Dosis übertragbar ist. Die hergestellten ODMTs wiesen Bruchfestigkeiten von 0,5 bis 1,2 N/mm² auf und zerfielen in 1,7 bis 10,5 s. Mit einem statistischen Versuchsplan konnten die Einflüsse der Hilfsstoffe auf entscheidende Merkmale der ODMTs wie Zerfallszeit, Bruchfestigkeit und Wirkstoffstabilität untersucht werden. Hierbei wurde eine noch nicht publizierte Inkompatibilität von EM mit sprühgetrocknetem α-Laktosemonohydrat und Natriumstearylfumarat beobachtet. Zubereitungen mit dem mannitolbasierten, gebrauchsfertigen Hilfsstoffgemisch Ludiflash® und Magnesiumstearat wiesen eine mit handelsüblichen Arzneimitteln vergleichbare Stabilität auf.

Bei der Direkttablettierung von Pulvermischungen mit niedrigem Wirkstoffanteil wurde eine hohe Gehaltsstreuung in den Einzeldosen beobachtet. Sie war in Ludiflash®-basierten ODMTs signifikant höher als in FlowLac® 100-basierten ODMTs. Durch verfahrenstechnische Ansätze wie Feucht- und Trockengranulierung oder Mehrstufenmischung wurde versucht, die Gleichmäßigkeit des Gehalts sicherzustellen. Dies gelang durch Walzenkompaktierung der physikalischen Mischung bereits mit spezifischen Kompaktierkräften von 4 kN/cm ohne Abtrennung des Feinanteils. Es konnten so aus beiden Mischungen ODMTs mit 0,25 mg EM bei einer Gehaltsstreuung unter 5% hergestellt werden. Mit den entwickelten Methoden lassen sich somit ODMTs mit EM produzieren, die den aktuellen Anforderungen an ein Fertigarzneimittel genügen. Die Ergebnisse können ferner dazu beitragen, die Plattformtechnologie der ODMT auch auf Zubereitungen mit anderen niedrigdosierten Arzneistoffen zu übertragen.

Neben der Gleichförmigkeit des Gehalts ist die Zerfallszeit von ODMTs, speziell bei pädiatrischen Patienten, ein sicherheitsrelevantes Produktmerkmal. Für diese neue, sehr schnell zerfallende Arzneiform wurde ein neuartiges Testgerät entwickelt, das die Probe mit einer konstanten Kraft von 0,13 N belastet, was der bei Erwachsenen experimentell ermittelten Zungenkraft entspricht. Start- und Endpunkt des Zerfalls werden anhand von Veränderungen des elektrischen Widerstands automatisch erfasst. Nach Untersuchung menschlichen Speichels konnte zudem ein neues, biorelevantes Zerfallsmedium entwickelt werden. Dadurch ließ sich ein diskriminierendes Testverfahren etablieren, dass die Bestimmung auch sehr kurzer Zerfallszeiten von unter 2 Sekunden zuverlässig ermöglicht und zugleich die in vivo ermittelten Zerfallszeiten mit guter Korrelation (r=0,983) wiedergibt.

In dieser Arbeit konnte erstmals erfolgreich gezeigt werden, dass ODMTs als einzeldosierte Arzneiformen für Wirkstoffdosierungen von unter 1 mg geeignet sind. Die vorgestellten Zubereitungen mit 0,25, 0,50 und 1,25 mg EM ermöglichen eine kindgerechte, individuelle Dosierung in nahezu allen pädiatrischen Altersgruppen. Nach den bisherigen Erkenntnissen stellen die neuentwickelten ODMTs eine sichere und haltbare neue Darreichungsform für die Therapie mit EM dar. In zukünftigen Untersuchungen soll die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der neuen EM-Zubereitung bei der Anwendung in Kindern klinisch geprüft werden.

The primary objective of this study was the development of a child-appropriate formulation of a drug substance urgently required in paediatrics.

Based on the results of a study in 2006 on compounded drug formulations for paediatric inpatients in Germany, it could be demonstrated that 5 years after the commencement of the EU regulation, there is still a lack of child-appropriate dosage forms, especially in the therapeutic area of cardiovascular drugs. Enalapril maleate (EM) was chosen from the substance class of ACEinhibitors since it is frequently used in paediatrics and, despite of comprehensive clinical studies is not available in a child-appropriate dosage form. For this drug substance that is generally used at very low dosages in children, liquid formulations were prepared and characterized. Here, a higher dosing accuracy was found in comparison to divided EM tablets and a flexible dose titration was enabled. Supplementary to published data on the stability of extemporaneous formulations prepared from market products, the shelf life of various EM solutions of pH values ranging from 3.5 to 5 was determined. In liquid formulations a shelf life of 5-6 months was achieved by a stability promoting, low pH and was suitable for extemporaneous preparations, but was too short for the use as a market product.

Another objective of this study was to investigate whether the recently introduced platform technology of orodispersible mini-tablets (ODMTs) can be transferred to single-dosed EM formulations with low drug content. The tensile strength of the produced ODMTs ranged from 0.5 to 1.2 N/mm² and the tablets disintegrated within 1.7 to 10.5 s. A design of experiments was performed to evaluate the influence of the excipients on disintegration time, tensile strength, and stability of EM. A previously unpublished incompatibility of EM and α-lactose monohydrate in combination with sodium stearylfumarate was observed. The stability of formulations made of the mannitol-based ready to use excipient Ludiflash® and magnesium stearate was comparable to market products.

A direct compression of powder mixtures with low drug content resulted in high content variance, which was significantly higher in Ludiflash®-based ODMTs compared to FlowLac® 100-based ODMTs. Various approaches like wet and dry granulation or geometric blending were tested to improve content uniformity. This was successfully realized by roller compaction of the physical mixture at a specific compaction force of 4 kN/cm without separation of fines. By this means, ODMTs with 0.25 mg EM and less than 5% content variation could be produced from both mixtures. Thus, the developed methods enable the production of ODMTs with EM that comply with the recent pharmacopoeial requirements. Furthermore, the results can help transferring the ODMT-technology to low dose formulations with various drug substances.

Beside content uniformity, the disintegration time of ODMTs is a safety relevant product characteristic, especially for paediatric patients. A novel disintegration test was developed for this new, rapidly disintegrating dosage form. The sample is stressed by a constant force of 0.13 N, which corresponds to the experimentally determined tongue force in adults. Starting and endpoint of the disintegration are precisely detected by changes of the electrical resistance. Investigations on the characteristics of human saliva were performed to develop a new, biorelevant disintegration medium. Hereby, a discriminative test method was established that provides a reliable determination of very short disintegration times of less than 2 s and shows a good correlation (r=0.983) with in vivo values.

This study successfully proved for the first time the suitability of OMDTs as dosage forms with drug contents of less than 1 mg. The proposed formulations of 0.25, 0.50, and 1.25 mg EM provide child-appropriate, individual dosing in almost all paediatric subpopulations. On the basis of current knowledge, the newly developed ODMTs represent a safe and stable new dosage form for the treatment with EM. Future clinical studies in children shall investigate efficacy and safety of the new EM formulation.