Therapeutische Nutzung der Transkriptions-gekoppelten DNS Reparaturmechanismen zur Überwindung der Resistenz in der CLL

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Beschreibung

Die Resistenz oder das Auftreten eines therapierefraktären Rezidivs stellt eine der Herausforderungen für die Therapie bei nahezu allen CLL Patienten dar, wobei nur ein Teil dieser auftretenden Rezidive nach einer Therapie Fludarabin und Bendamustin mit den genomischen Aberrationen -11q/ATM oder 17p/TP53 assoziiert werden kann. Allgemein zeigen klassische zellzyklusabhängige Chemotherapeutika gegenüber CLL-Zellen, welche sich hauptsächlich in der G1/G0 Phase des Zellzyklus befinden, eine unzureichende Wirkung. Für die in dieser Arbeit verwendeten Substanzen stand daher die zellzyklusunabhängige Transkriptions-gekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur (TC-NER) als Wirkmechanismus im Fokus. Ziel war es, mit diesem neuartigen Wirkmechanismen die Therapie in Kombination mit Fludarabin/ Bendamustin entweder zu verbessern oder zu ersetzen. Die Wirkungen von chemisch modifizierten Illudin-Derivaten und Trabectedin mit bekannter TC-NER-abhängiger Aktivität wurden daher an frisch isolierten CLL-Zellen, Zelllinien und einem Fludarabin-resistenten Mausmodell getestet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen eine vielversprechende in vitro und in vivo Aktivität sowie eine p53-unabhängige Apoptoseinduktion der drei NER-aktiven Substanzen in allen geprüften CLL Subgruppen. Die Arbeit bietet daher eine mechanistische fundierte Grundlage für eine gezieltere Chemotherapie bei refraktärer CLL.