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Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde eine neue Hypothese zu Struktur-Wirkungs-beziehungen von 17-Estradiol mit den Estrogen-Rezeptoren experimentell überprüft. Basierend auf fundamentalen Überlegungen zu Wechselwirkungen des Estradiol-Pharmakophors mit den Ligandenbindedomänen der Rezeptoren wurden drei neuartige Klassen von strukturell ver-einfachten Estrogen-Analoga postuliert. Nach Entwicklung eines synthetischen Zugangs zu diesen Verbindungen wurde eine Bibliothek von insgesamt 47 Substanzen hergestellt. Dabei wurden verschiedene palladiumkatalysierte Reaktionen (Sonogashira-, Heck-, Negishi- und Stille-Kupplungen) eingesetzt.
Die Überprüfung der biologischen Aktivität der hergestellten Verbindungen erfolgte in zwei Testsystemen: 1.) Untersuchung der Wirkung der Verbindungen als Liganden für die -Untereinheit des Maxi-K+-Kanales; 2.) Untersuchung der Affinität der Verbindungen an die ER-Ligandenbindedomäne im Rahmen der Entwicklung chemisch induzierbarer Promotoren.
Bei den im Rahmen der Dissertation durchgeführten Untersuchungen zur biologischen Wirkung der synthetisierten Estrogen-Analoga auf die -Untereinheit der Maxi-K+-Kanäle konnten keine Effekte nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu waren die Untersuchungen zur Entwicklung chemisch induzierbarer Promotoren sehr erfolgreich. In einem ortho-Nitrophenol--D-Galactopyranosid-Assay (ONPG-Assay) wurden 39 der hergestellten Estrogen-Analoga auf ihre Fähigkeit hin überprüft, an die Ligandenbindedomäne des Estrogen-Rezeptors zu binden und eine Gentranskription auszulösen. Dabei wurden insgesamt sechs Substanzen gefunden, die bei einer Ligandenkonzentration von c = 10 M eine relative Aktivität von bis zu 81 % im Vergleich zu 17-Estradiol aufwiesen. Dies entspricht einer Trefferquote von über 15 %, was für die Suche nach neuen pharmakologisch relevanten Verbindungen einen exzellenten Wert darstellt.
ISBN-13 (Printausgabe) | 3865374182 |
ISBN-13 (Printausgabe) | 9783865374189 |
ISBN-13 (E-Book) | 9783736914186 |
Sprache | Deutsch |
Seitenanzahl | 334 |
Auflage | 1 |
Band | 0 |
Erscheinungsort | Göttingen |
Promotionsort | Göttingen |
Erscheinungsdatum | 15.04.2005 |
Allgemeine Einordnung | Dissertation |
Fachbereiche |
Chemie
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