TNF-vermittelte Signalübertragung - Rolle von IKK-subkomplexen und Charakterisierung der TNF-Toleranz

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Die Arbeit befaßt sich mit der Regulation des NF-kappaB-Systems in monozytären Zellen. Zunächst wurden im Zytosol dieser Zellen endogene IKKbeta/IKKgamma-Subkomplexe nachgewiesen und ihre Bedeutung bei dem TNF-vermittelten Signalweg dargestellt. Es konnte gezeigt werden, daß mit den IKK-Subkomplexen eine verzögerte Proteolyse des NF-kappaB-Inhibitors IkappaB alpha einhergeht, als Grund dafür wurde eine verminderte IKK-Aktivität dieser IKK-Subkomplexe nachgewiesen. Weiter wurden die molekularen Mechanismen der TNF-Toleranz näher charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, daß das kappaB-Motiv auf transkriptioneller Ebene die minimale Vorraussetzung für die TNF-Toleranz-Ausbildung ist und daß die mit TNF-Stimulierung verbundene Phosphorylierung der NF-kappaB-Untereinheit p65 in TNF-toleranten Zellen stark erniedrigt ist. Ein besseres Verständnis des NF-kappaB-Systems sowie der TNF-Toleranz bietet Ansatzpunkte für diagnostische und therapeutische Konzepte z.B. bei entzündlichen Prozessen.