Orodispersible Minitabletten

Entwicklung und Charakterisierung einer neuen festen Darreichungsform für die Pädiatrie

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Seit dem Inkrafttreten der EU-Verordnung über Kinderarzneimittel besteht ein erhohter Bedarf an kindgerechten Arzneiformen. Der in den letzten Jahren angestoßene Paradigmenwechsel weg von flüssigen hin zu festen oralen Darreichungsformen erfordert die Entwicklung fester Darreichungsformen, die schon bei Sauglingen und Kleinkindern angewendet werden können. Daher wird in der vorliegenden Arbeit als neuer Ansatz die Orodispersible Minitablette (ODMT) vorgestellt, die Orodispersible Tabletten mit Minitabletten kombiniert.

Es konnten erstmals arzneistofffreie ODMTs mit dem gebrauchsfertigen Hilfsstoff LudiflashR mit einer ausreichenden Bruchkraft von 8 N und gleichzeitig kurzer Benetzungszeit _ 3 s, entwickelt werden. Darüber hinaus konnten ODMTs mit LudiflashR und Hydrochlorothiazid in kindgerechten Dosierungen hergestellt werden. Diese Zubereitungen zeigten eine zerfallsabhängige Wirkstofffreisetzung, die mit Hilfe einer selbstständig entwickelten Freisetzungsapparatur demonstriert werden konnte.

Der erstmals durchgeführte Vergleich von fünf kommerziellen gebrauchsfertigen Hilfsstoffen (LudiflashR, PearlitolR Flash, ParteckR ODT, ProsolvR ODT und PharmaburstR 500) zeigte vielfaltige Unterschiede der ODMTs hinsichtlich der Zerfallszeiten und der mechanischen Eigenschaften. Die anschliesend hergestellten ODMTs mit Hydrochlorothiazid entsprachen den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs hinsichtlich der Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen. Der Arzneistoff-Gehalt blieb über einen Lagerungszeitraum von sechs Monaten unter Stressbedingungen konstant. Mit vier von fünf Hilfsstoffen konnten außerdem ODMTs mit einer vollständigen Arzneistofffreisetzung _ 15 Minuten entwickelt werden.

Die verwendeten Hilfsstoffprodukte wurden mit physikalischen Mischungen von Einzelkomponenten und Trockengranulaten der gleichen Zusammensetzung verglichen. Es wurden insgesamt vergleichbare Ergebnisse erzielt, so dass kein Vorteil der gebrauchsfertigen Hilfsstoffe gegenüber den physikalischen Mischungen im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen ermittelt werden konnte.

Darüber hinaus wurden erstmals ODMTs mit Zinksulfat als Arzneistoff entwickelt und charakterisiert. Der Einfluss der Kombination aus Zinksulfat und Hilfsstoff auf das Zerfallsverhalten von Tabletten wurde näher untersucht. Zudem konnte ein erfolgreiches Konzept zur Geschmacksmaskierung von Zinksulfat in ODMTs entwickelt werden. Im Rahmen einer Geschmackscharakterisierung durch erwachsene Probanden konnten Schlüsse hinsichtlich der Geschmacksmaskierung getroffen werden. Die Ergebnisse der Messungen mit einer elektronischen Zunge korrelierten gut mit den Ergebnissen des Probandenkollektivs.

Außerdem wurde der Vergleich verschiedener In-vitro Methoden zur Untersuchung des Zerfalls von ODMTs durchgeführt. Die Ergebnisse wurden mit Ergebnissen eines In-vivo Tests verglichen. Die wichtigsten Charakteristika einer geeigneten Methode zur Untersuchung des Zerfalls konnten definiert werden. Der Simulated Wetting Test sowie die Zerfallstests mit dem Electro ForceR Instrument und mit dem rotierenden Stempel stellten sich als die am besten geeigneten Methoden heraus.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Entwicklung orodispersibler Minitabletten mit Hydrochlorothiazid und mit geschmacksmaskiertem Zinksulfat gelungen ist. Somit steht eine neue technologische Plattform zur Verfügung, die die Herstellung flexibel dosierbarer, fester, oraler Darreichungsformen mit konventionellen Tablettenpressen ermöglicht. Besonders Kinder können von dieser Neuentwicklung profitieren. Eine Applikation der ODMTs bei Kindern < 6 Monaten konnte auf Basis der untersuchten Eigenschaften möglich sein, müsste jedoch mittels einer Akzeptanzstudien verifiziert werden. Darüber hinaus konnte eine Bewertung verschiedener gebrauchsfertiger Hilfsstoffe vorgenommen werden, sowie neue spezielle analytische Methoden zur Charakterisierung der Zerfallseigenschaften der Zubereitungen entwickelt werden.