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Cuvillier Verlag

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Lipophile Polyaminderivate als Leberspezifische Wirkstofftransporter

Printausgabe
EUR 25,85 EUR 0,00

E-Book
EUR 18,10

Lipophile Polyaminderivate als Leberspezifische Wirkstofftransporter

Olga Dürr (Autor)

Vorschau

Leseprobe, PDF (670 KB)
Inhaltsverzeichnis, PDF (130 KB)

ISBN-13 (Printausgabe) 9783954042364
ISBN-13 (E-Book) 9783736942363
Sprache Deutsch
Seitenanzahl 152
Umschlagkaschierung glänzend
Auflage 1. Aufl.
Erscheinungsort Göttingen
Promotionsort Karlsruhe
Erscheinungsdatum 24.09.2012
Allgemeine Einordnung Dissertation
Fachbereiche Biochemie, Molekularbiologie, Gentechnologie
Schlagwörter Chemische Biologie, Polyamine, Leber, Diabetes mellitus, Transporter, Lipidmetabolismus, Organ-Targeting
Beschreibung

Die vorliegende Arbeit zeigt die Untersuchung von lipophilen Polyaminderivaten in vivo am
Mausmodell und ihre Eignung als molekulare Transporter für ein OrganTargeting. Durch
Milde Schutzgruppenstrategien wurden bei der Polyaminsynthese an der Festphase diverse
lipophile Seitenketten eingeführt. Zur besseren Analytik in lebenden Zellen und Organismen
wurden diese Polyamine zusätzlich kovalent mit einem Fluorophor gekuppelt. Eine kleine
Bibliothek von unterschiedlichen lipophilen Polyaminderivaten wurde in vitro und in vivo
hinsichtlich einer Akkumulation in Organen und Organellen sowie einer Beeinflussung von
metabolischen Prozessen untersucht.

In vivo Bioimaging Untersuchungen zeigten nach intravenöser Injektion eine Akkumulation
aller untersuchten Polyaminderivate in der Leber. Diese konnte auch mittels konfokaler
Mikroskopie in Leberschnitten nachgewiesen werden. Eine Auflösung der Polyamin
akkumulierenden Strukturen auf zelluläre Ebene war aufgrund der Artefaktbildung während
der Fixierung und Einbettung der Gewebeproben nicht möglich. In vitro Untersuchungen an
HepG2 Zellen zeigten jedoch bei vier von fünf untersuchten Verbindungen eine Lokalisierung
zellulär resorbierter Polyaminderivate in den Lipid Droplets, den Lipidspeichervesikeln der
Zelle. FT-IR spektroskopische Untersuchungen lassen auf leichte Veränderungen im Lipid
muster von Lebergewebe schließen, da eine signifikante Beeinflussung derCH2 Banden zu
beobachten war. Es konnte ebenfalls eine leichte Veränderung des Lipid/Protein
Verhältnisses festgestellt werden. Um diese Beobachtungen detaillierter zu untersuchen,
wurden aus Lebergewebe extrahierte Lipide massenspektrometrisch untersucht. Nach
intravenöser Injektion der Polyaminderivate zeigten sich dabei leichte Veränderungen im
Lipidmuster. So konnte z.B. eine Erhöhung der Phospholipide PC und
PC bzw. eine Reduzierung der Phospholipide PC und PC
nachgewiesen werden. Eine Beeinflussung des Cholesterolgehalts durch die Behandlung mit
Polyaminderivaten wurde nicht beobachtet. Weiterhin wurde die Technik des MALDI
Imagings verwendet, um metabolische Veränderungen innerhalb von Gewebeschnitten zu
untersuchen. Ein Vorteil dieser Methode liegt in der Erhaltung des Gewebeverbandes, da
keine Extraktionen oder Aufreinigungen der Probe stattfinden. Diese Methode zeigte
lediglich die Beeinflussung einzelner Phospholipide. Außerdem wurde eine transkriptom
weite Sequenzierung von aus Lebergewebe isolierter RNA nach Behandlung mit einem
Polyaminderivat vorgenommen. Es wurden keine immunologischen Antworten oder Beeinflussungen des Lipid- oder Proteinstoffwechsels festgestellt. Lediglich für Transportvorgänge
von Aminen konnten Änderungen nachgewiesen werden.

Lipophile Polyaminderivate eingnen sich aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und ihrer
Akkumulation in der Leber als molekulare Transporter für ein Organ Targeting. Da sie selbst
in vivo keinen Einfluss auf die Lipid- oder Cholesterolgesamtmenge zeigen, wäre auch eine
Kupplung der Polyaminderivate mit Wirkstoffen oder siRNA denkbar, die einer gesteigerten
Einlagerung von Lipiden oder Cholesterol entgegenwirken und dadurch bei Erkrankungen
wie z.B. Adipositas oder Diabetes mellitus eingesetzt werden könnten.