Ramanspektroskopie als PAT-Methode beim Coating von Tabletten im Trommelcoater (Tienda española)

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Descripcion

Der Coatingprozess einer 3,5 kg Charge im Laborcoater wurde mit Hilfe der Ramanspektroskopie anhand von inline Messungen verfolgt. Dabei wurde mit der multivariaten Datenanalyse ein Modell erstellt, um den Coatingfortschritt zu beschreiben. Im Gegensatz zu der univariaten Regression werden bei der multivariaten Datenanalyse geeignete spektrale Bereiche zur Modellerstellung verwendet, wodurch man mehr Informationen aus den erhaltenen Messdaten gewinnt, die mit dem Coatingverlauf in Zusammenhang gebracht werden können. Dabei stellen die Auswahl des spektralen Wellenzahlbereiches, Anzahl der Hauptkomponenten und die Datenvorbehandlung wichtige Parameter dar, welche die Qualität des Modells entscheidend beeinflussen.
Die mit der Ramanspektroskopie entwickelte Methode wurde in Übereinstimmung mit der ICH Guideline Q2 validiert. Dabei wurden die charakteristischen Validierungselemente in Hinblick auf die Übertragung für inline Messungen untersucht. Im Gegensatz zur Trommeldrehzahl, die nicht signifikant die Vorhersage des Modells beeinflusst, kommt dem Messabstand eine wichtige Bedeutung zu. Aber bedingt durch die große Tiefenschärfe der PhAT-Sonde ist ein Spielraum für im Prozess auftretende Veränderungen im Sondenabstand zur Tablettenoberfläche gegeben.
Mit Hilfe des erstellten multivariaten Modells war es möglich, anhand der inline Messungen den Prozessverlauf beim Wirkstoffcoating mit dem Modellarzneistoff Diprophyllin auf Placebotabletten zu verfolgen. Die Ramanspektren enthalten chemische Informationen über das Coatingmaterial, womit die im Laufe des Prozesses erfolgten Veränderungen in den Spektren im direkten Zusammenhang mit dem Coatingfortschritt stehen. Weiterhin war es auch möglich, bei genügend hoher Konzentration des Diprophyllins in der Sprühflüssigkeit bzw. bei genügend aufgetragener Menge den Auftrag auf Diprophyllintabletten zu verfolgen. Aufgrund der Eindringtiefe von ungefähr 2 mm des Laserspots der PhAT-Sonde konnte auch nach dem Prozess der Kern ausreichend detektiert werden. Da sich die Zusammensetzung der Sprühflüssigkeit und der Diprophyllintabletten voneinander unterscheiden, kann der Prozess auch durch die inline Messungen verfolgt werden, wenn die Konzentration des Diprophyllins in der Sprühflüssigkeit stark erniedrigt wird. Die Veränderungen in den Spektren, die im Laufe des Prozesses durch die anderen Komponenten der Sprühflüssigkeit herbeigeführt werden, können verwendet werden, den Prozess zu verfolgen.
Mit Scale up Versuchen konnte gezeigt werden, dass die aufgetragene Diprophyllinmenge auf Placebotabletten auch beim Coating einer 30 kg Charge in einem größeren Coater durch die inline Messungen vorhergesagt werden konnten.
Die inline Messung beim Coating wird dadurch limitiert, dass jede erfolgte Messung im Prozess einen Durchschnittswert von mehreren Tabletten darstellt, wodurch eine Detektion von Coatinginhomogenitäten zwischen Tabletten unmöglich wird. Selbst im vereinfachten Vorversuch mit der Drehscheibe war es schwierig, die Coating Uniformity zwischen sich bewegenden Tabletten mit Hilfe der Ramanspektroskopie zu untersuchen. Um die Coatinginhomogenität annähernd detektieren zu können, muss die Messzeit drastisch verkürzt werden, wobei aufgrund des Signal/Rausch Verhältnisses die Verkürzung der Messzeit limitiert ist.
Beim funktionellen Coaten zur Modifizierung der Freisetzung war es nicht möglich, den gesamten Prozess anhand der inline Messungen zu verfolgen. Im Vergleich zum Wirkstoffcoating erhält man keinen stetigen Anstieg des zu quantifizierenden Analyten. Die Hauptinformation in den Spektren steckt in der Signalabschwächung des Kerns und einem verhältnismäßig kleinen Anstieg der für das Polymer charakteristischen Peaks. Weiterhin steht die anhand der inline Messung ermittelte aufgetragene Polymermenge nicht in einem direkten Zusammenhang mit dem gesuchten Referenzwert. Die mit Hilfe der Terahertzspektroskopie ermittelten Coatingdicken zeigen, dass am Prozessanfang die Filme noch zu dünn sind und starke Coatinginhomogenitäten zwischen den Tabletten bestehen. Dies kann zum Filmriss und damit zur Abweichung vom gewünschten Freisetzungsverhalten führen. Erst bei ausreichender Coatingdicke steht die durch die Ramanmessung ermittelte aufgetragene Polymermenge im direkten Zusammenhang mit der mittleren Auflösungszeit. Dadurch kann der Prozess erst nach einer bestimmten Coatingzeit gut verfolgt werden, wodurch es aber möglich war, den Endpunkt des Prozesses zu detektieren.