Synthese von Alternaria-Metaboliten und Graphislactonen (English shop)

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Metaboliten der Schimmelpilzgattung Alternaria sind bislang noch unzureichend untersucht.
Diese Pilze sind weltweit verbreitet und stellen ein nicht einzuschätzendes Risiko für Mensch
und Tier dar. Um Metabolismusstudien oder toxikologische Tests mit einzelnen Metaboliten
durchführen zu können, ist ein synthetischer Zugang zu diesen Molekülen von großem
Vorteil. Von Alternaria ssp. werden diese Metaboliten in wechselnder Zusammensetzung und
geringen Mengen produziert. Die strukturverwandten Graphislactone und Ulocladol werden
von Schriftflechten oder endophytischen Pilzen produziert und ihr Metabolismus scheint mit
dem der Alternaria-Metabolite eng verwandt zu sein.
In dieser Arbeit sollte ein effizienter, flexibler Zugang zu diesen Verbindungen erarbeitet
werden. Alle Substanzen weisen als Grundgerüst ein Resorcylsäurelacton auf, welches sich
retrosynthetisch in zwei Fragmente spalten lässt. Als Schlüsselschritt der Synthesen wurde
eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung vorgesehen, für den ein aromatischer Boronsäureester
als Kupplungspartner entwickelt wurde. Die Reaktionsbedingungen konnten auf dieses
sterisch anspruchsvolle, ortho-sustituierte System optimiert werden.
Für die Darstellung von Altenuen, Isoaltenuen, Neoaltenuen und 4-epi-Neoaltenuen wurden
als Kupplungspartner diastereomerenreine, iodierte Cyclohexenole benötigt, die ausgehend
von ()-Chinasäure synthetisiert werden konnten. Durch diese erste Totalsynthese von
Altenuen und Isoaltenuen war es möglich, mit Hilfe einer Kristallstruktur, Drehwerten und
CD-Spektren die absolute Konfiguration der beiden Naturstoffe aufzuklären. Mit nur einer
weiteren Umsetzung wie Hydrierung oder selektive Oxidation, konnten weitere Isomere des
Altenuens dargestellt werden. Auf diesem Weg konnte die literaturbekannte Struktur für
Dihydoaltenuen B korrigiert werden.
Die hochsubstituierten aromatischen Vorläufer, welche für die Totalsynthese der
Graphislactone C-F und Ulocladol benötig wurden, konnten mit einer kurzen
Synthesesequenz in vier bis fünf Stufen aus Vanillin erhalten werden. Während die
Graphislactone C, D und Ulocladol mit den publizierten analytischen Daten übereinstimmten,
war dies bei den Graphislactonen E und F nicht der Fall. Durch die flexible Syntheseroute war
es möglich in wenigen Schritten die vermuteten korrigierten Strukturen dieser Graphislactone
aufzubauen. Die Korrektur der Strukuren konnte durch NOESY-Experimente und Vergleich
der analytischen Daten bestätigt werden.
Insgesamt konnten in dieser Arbeit zehn Naturstoffe, zwei korrigierte Strukturen und drei
bislang nicht bekannte Epimere dargestellt werden.