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Positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Genexpression durch Insulin und Glucagon in primären Rattenhepatozyten

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Positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Genexpression durch Insulin und Glucagon in primären Rattenhepatozyten (English shop)

Malgorzata Maria Jakubowska (Author)

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ISBN-13 (Printausgabe) 3865372600
ISBN-13 (Hard Copy) 9783865372604
ISBN-13 (eBook) 9783736912601
Language Alemán
Page Number 162
Edition 1 Aufl.
Volume 0
Publication Place Göttingen
Place of Dissertation Göttingen
Publication Date 2004-11-18
General Categorization Dissertation
Departments Human medicine
Description

Serinproteaseinhibitoren, wie der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sind an vielen wichtigen biologischen Prozessen, wie Blutgerinnung, Fibrinolyse oder Umbauprozessen der Extrazellularmatrix, regulatorisch beteiligt. Eine besondere Rolle spielt PAI-1 bei der Regulation der endogenen Fibrinolyse, indem es die Aktivität der Plasminogenaktivatoren t-PA und u-PA hemmt. Erhöhte PAI-1-Konzentrationen sind mit thromboembolischen, kardio- und cerebrovaskulären Erkrankungen assoziiert. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Hyperinsulinämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II, insbesondere bei Adipositas und arterieller Hypertonie, zu erhöhten PAI-1-Konzentrationen im Blut führte. Ferner induzierte Insulin die PAI-1-Expression in vitro in unterschiedlichen Zelltypen wie primär kultivierten humanen Hepatozyten, der humanen Hepatomzellreihe HepG2 oder arteriellen Endothel- und glatten Muskelzellen der Gefäße.

In der vorliegenden Arbeit sollte überprüft werden, ob Insulin in primären Rattenhepatozyten die PAI-1-Genexpression über den PI3K/PKB-Signalweg induziert. Da Glucagon der klassische Insulinantagonist ist, sollte untersucht werden, ob Glucagon die PAI-1-Genexpression in primären Rattenhepatozyten supprimiert und ob der mögliche Glucagoneffekt auf die PAI-1-Genregulation über den cAMP/PKA-Signaltransduktionsweg vermittelt wird. Mittels Transfektion von Ratten-PAI-1-Promotor-Luc-Genkonstrukten sollten ebenfalls mögliche Insulin- oder Glucagon-responsive PAI-1-Genelemente identifiziert werden.

In primär kultivierten Rattenhepatozyten konnte eine positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)-Genexpression durch Insulin und Glucagon nachgewiesen werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Glucagon-abhängige Induktion der PAI-1-Genexpression über den second messenger cAMP vermittelt wird.

In Transfektionsversuchen mit PAI-1-Genkonstrukten, konnte erstmals gezeigt werden, dass an der Insulin- und Glucagon-vermittelten PAI-1-Induktion die zwei Hypoxie-responsiven Elemente (HRE-1 und -2) des PAI-1-Promotors unabhängig vom pO2 beteiligt sind.

Ferner konnte gezeigt werden, dass wahrscheinlich sowohl an der Insulin- als auch Hypoxie-abhängigen Induktion der PAI-1-Genexpression der PI3K/PKB-Signalweg über die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1, beteiligt ist. Dagegen konnte für cAMP keine Beteiligung an der Hypoxie-abhängigen Expressionsinduktion von PAI-1 nachgewiesen werden.

Aufgrund der hier vorliegenden Ergebnisse ist das Vorhandensein weiterer PAI-1-Promotorelemente in enger Nachbarschaft zu den zwei HRE, die eine cAMP-abhängige Induktion der PAI-1-Expression vermitteln, denkbar. Ebenso können bei der hier nachgewiesenen Induktion der PAI-1-Expression durch Glucagon und cAMP die neueren Untersuchungen zu weiteren möglichen Aktivierungswegen der PI3K/PKB- und MAP-Kinase-Kaskade über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und cAMP von besonderer Bedeutung sein. An der Glucagon-abhängigen PAI-1-Induktion scheint auch die PKA, als klassisches Zielprotein des cAMP, beteiligt zu sein.